Aspectos teóricos

La granulación es el proceso de aglomeración de partículas entre sí por la creación de enlaces entre estas. En la granulación seca los enlaces se forman por compresión. La mejor forma de asegurar que cada comprimido contenga la dosis correcta de ingrediente activo, especialmente si el activo representa un porcentaje pequeño de los componentes del comprimido, es de mezclar muy bien los componentes seguido del proceso de granulación. De esta forma, cada gránulo contendrá proporcionalmente cada uno de los ingredientes de la formulación incluyendo la distribución uniforme del fármaco. Sin embargo, los materiales a emplear pueden ser incompatibles debido a diferencias de tamaño y distribución de partícula, densidades, compresibilidad y contenido de humedad. Estas diferencias pueden causar problemas como segregación que puede ocurrir durante el traslado del producto a la tableteadora, así como durante la alimentación del compactador de rodillos (Akseli et al., 2011).

Efecto de la granulación en las propiedades de los comprimidos

El método de granulación afecta el grado de compactación de las tabletas, por ejemplo la granulación por compresión produce gránulos densos con porosidad menor del 20%, mientras que los gránulos producidos por el método húmedo poseen del 20 al 30% de porosidad (Rojas et al, 2014). También se conoce que los gránulos afectan la calidad de los comprimidos en las pruebas de dureza, desintegración, friabilidad, disolución y aglutinación. La dureza y friabilidad granular depende del tipo de aglutinante, densidad y porosidad del gránulo. A nivel práctico existe una relación entre el diámetro de tableta que se desea y el número de malla necesitado en la granulación para lograr el cumplimiento de los parámetros de calidad de los comprimidos (Tabla 2).

Tabla 2. Relación entre el diámetro de tableta y el tamaño de partícula granulado

Diámetro de

 tableta (mm)

Número de malla granulación

>6/32

20

7/32 - 9/32

16

10/32 – 13/32

14

> 14/32

12

En la industria farmacéutica mundial, más del 70% de los procesos de manufactura se hacen por granulación húmeda. Sin embargo, existen muchos fármacos que por su inestabilidad ante la humedad y el calor no pueden formularse por esta tecnología. Afortunadamente, existe el proceso de granulación seca que consiste en formar gránulos sin necesidad de utilizar una dispersión líquida ni secado. Así, en la granulación seca se requiere de fármacos o excipientes con buenas propiedades cohesivas, y así, es necesario la adición de un aglutinante en seco a la formulación para facilitar la formación de los gránulos (Endale et al., 2008).

Después de la granulación, la lubricación debe realizarse para asegurar que los comprimidos no causen fricción o se peguen a las matrices durante el proceso de tableteado. Esto normalmente implica el mezclado de los gránulos con un lubricante, tal como el fumarato de estearilo, ácido esteárico, talco, etc.

Razones para llevar a cabo la granulación seca (Álvarez et al., 2008):

  • Producción de mezclas uniformes: La mezcla de muchas partículas puede conducir a segregación durante el transporte o la manipulación debido a diferencias en el tamaño de las partículas, forma y densidad. El “Chilsonator” es un compactador de rodillos que produce gránulos de consistencia uniforme, buen flujo y sin segregación.
  • Logro de un tamaño de partícula óptimo: A través de la granulación seca se puede aumentar y controlar la distribución del tamaño de partícula de manera que sea uniforme.
  • Reducción de polvo: Un ambiente de trabajo con polvo aumenta los trabajos de limpieza, representa un problema para la salud y puede producir explosiones. Un producto granulado reduce significativamente el polvo, evita la contaminación cruzada y la pérdida de producto.
  • Ajuste de las propiedades de flujo: Los materiales granulares fluyen más fácilmente en las matrices que los polvos.
  • Control de la densidad aparente: El aumento de la densidad aparente es deseable para el almacenamiento, transporte o envasado. Así, mediante el control de la densidad aparente también se puede controlar el flujo de un granulado.
  • Control de la dureza de las partículas: La dureza de las partículas puede afectar las velocidades de disolución de un producto. Además, la dureza de una partícula puede variar la desintegración del comprimido.
  • Mejoramiento los índices de disolución: Los materiales granulares si son muy porosos e hidrofílicos pueden absorber líquidos con mayor facilidad que muchos polvos. En algunos casos, la compactación por rodillos puede cambiar la tendencia del material a hundirse o flotar. Los gránulos son más densos que el polvo, lo que les permite hundirse. La mayor porosidad y área superficial de los gránulos pueden acelerar la humectación y la disolución de los fármacos.

Ventajas de la granulación seca

  • Esta granulación es menos costosa de ejecutar y requiere menos equipos y espacio que la granulación húmeda,
  • Bajo consumo de energía,
  • Los lingotes, o cintas resultantes son más fáciles de manejar que los polvos,
  • No requiere la adición de una solución aglutinante,
  • No necesita de calor y solventes,
  • Es ideal para aplicar en materiales sensibles a la humedad y calor,
  • Sus gránulos desintegran más rápido que los gránulos producidos por granulación húmeda.

Desventajas de la granulación seca

  • Se necesita una tableteadora equipada con punzones especiales,
  • No permite la distribución uniforme de los colorantes en las tabletas,
  • Produce más polvo que la granulación húmeda,
  • El proceso tiende a crear finos facilitando la contaminación cruzada.

Tipos de granulación seca

La granulación seca consiste en la precompresión del fármaco con los excipientes donde el principio activo ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Las partículas se aglomeran a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando el área superficial de este. Esta granulación se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor como el ASA y productos efervescentes. Esta granulación puede producir finos y en algunos casos no es reproducible. Existen dos tipos de granulación seca según el equipo utilizado.

Doble compresión (slugging)

La doble compresión implica la formación de lingotes en una máquina tableteadora especial. Cuando una tableteadora se utiliza para la granulación seca, la mezcla de polvos usualmente no posee el flujo suficiente para alimentar las matrices, y puede dar lugar a diversos grados de densificación de los lingotes (Fig.1). Como la granulación seca por doble compresión produce gránulos por densificación a bajas presiones, los lingotes así formados se rompen fácilmente para producir los gránulos (aglomerados) deseados. Debido a que la granulación seca es más simple que la granulación húmeda, esta tecnología es mucho menos costosa. Sin embargo, la granulación seca a menudo produce un mayor porcentaje de finos, que pueden comprometer la calidad o crear problemas de rendimiento del producto. Por esta razón, si el exceso de finos no se retira o reprocesa puede producirse decapado, laminado, variación del peso y problemas de dureza en las tabletas.

Los lingotes son tabletas grandes de cerca de una pulgada de diámetro. Estos lingotes se tamizan o se muelen para producir un material granular que fluye mucho más fácil que el polvo original. Este proceso se puede llevar a cabo más de una vez hasta que el granulado adquiera el flujo necesario para la producción de comprimidos. La eficiencia depende de la cohesividad del material, densidad, distribución del tamaño de partícula y de las características del equipo (tipo, diámetro de punzón, capacidad y altura de las matrices, velocidad de compresión, presión aplicada, etc). Este proceso de granulación es lento y también necesita de lubricantes. Las especificaciones de calidad de los lingotes no son muy importantes. Sólo se debe utilizar una presión suficiente para compactar el polvo y formar lingotes uniformes. Los lingotes se someten a posterior granulación y tableteado. Como se discutió en la compresión directa, un material que tenga muy buena compactabilidad y compresibilidad es de esperarse que produzca también buenos lingotes (Carvajal et al., 2008).

Fig 1. Flujograma de la tecnología de granulación por doble compresión

 

NOTA: Para la elaboración de los lingotes se mezclan inicialmente los principios activos, diluente/aglutinante y parte del lubricante.

 

2.6.2 Compactación por rodillos (Roller compaction)

El compactador de rodillos utiliza un sistema de tornillos sin fin para la alimentación de la tolva que conduce el material entre dos rodillos para generar tiras o cintas. Así, los polvos se compactan entre los dos rodillos seguidos de un proceso de molienda o tamizaje. El compactador de rodillos ofrece una amplia gama de presiones y tipos de superficies del rodillo para lograr la densificación deseada (Chatlapalli et al., 2007). A veces se requiere de reprocesar estas cintas hasta alcanzar el punto final adecuado para formar gránulos con una distribución de tamaño de partícula uniforme. Debe haber también un sistema de reciclaje con el fin de eliminar todos los finos resultantes. Esto proporciona un gran control sobre el tamaño de partícula y la densidad del granulado final.

 

El material se agrega en la tolva localizada en la parte superior la cual posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material en los rodillos. Los rodillos están montados sobre bloques y se controlan por un motor acoplado a la unidad. La separación entre los rodillos depende de la presión aplicada por un sistema hidráulico y de la cantidad de polvo que se pase entre los rodillos. El área de compactación del polvo entre los dos rodillos se conoce como área de retención. Los lingotes o cintas así formadas se tamizan para producir los gránulos (Fig. 2). Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un solo producto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este método es mejor que el de doble compresión porque tiene una mayor capacidad de producción, controla el tiempo de residencia, facilita la automatización y requiere menos lubricante (González et al., 2005).

Fig. 1 Compactador de rodillos

Factores que afectan las propiedades del gránulo: Diversos factores como el grosor de los rodillos, superficie del rodillo, velocidad de compresión y llenado influyen en las características físicas de los gránulos obtenidos. Estos factores son: el diámetro, presión de separación, diseño del tornillo sin fin y las características compactación de material procesado.


La compresibilidad, permeabilidad a los gases, y propiedades de flujo del material original también afectan los gránulos resultantes. La velocidad del rodillo determina el tiempo de permanencia del material, lo que a su vez afecta a la capacidad de este para desairearse antes de pasar entre los rodillos. La superficie del rodillo debe maximizar la fricción entre el material y la superficie del cilindro controlando la adherencia al rodillo después de la compactación.


Mejoramientodelflujoenlosrodillos: Cuando el polvo es denso y fluye libremente este pasa a los rodillos por gravedad. Pero para la mayoría de los materiales tienden a ser ligeros y no fluyen libremente, por lo tanto, necesitan un alimentador mecánico. Existen dos tipos básicos de tolvas; la de un solo tornillo y la de tornillo doble. En la tolva de un solo tornillo el material fluye por la fuerza transportadora hacia los rodillos. La tolva de dos tornillos se compone de un tornillo horizontal y uno vertical, a los cuales se les puede regular la velocidad independientemente. También se puede aplicar vacío para eliminar el exceso de aire de los materiales que tengan una densidad aparente baja.


    Para formar tiras con superficies grabadas, los grabados en los rodillos deben coincidir. Los tiras salen de los rodillos por gravedad. Los compactadores de rodillo tienen capacidad de producir lotes de 100 g hasta 200 kg.


Nota: Algunos materiales sufren una pérdida parcial de su compactibilidad, especialmente si se usan altas fuerzas de compactación.

Última modificación: Saturday, 30 de April de 2016, 11:53