Ramírez-Quintero, Molina-Valencia, Restrepo-Ochoa, and Arango-Barrientos: Trombocitopenia inducida por rifampicina



INTRODUCCIÓN

La trombocitopenia inducida por medicamentos se debe a mecanismos inmunes y no inmunes. Dentro de estos últimos se destacan la mielotoxicidad de los agentes de quimioterapia, la mielosupresión reversible dosis-dependiente causada por fármacos como linezolid, y la disfunción de la megacariopoyesis generada por tiazidas y bortezomib1. Por su parte, los mecanismos inmunes incluyen: 1. Formación de anticuerpos dependientes inducidos por el fármaco que desaparecen al cesar la exposición medicamentosa; 2. Anticuerpos inducidos por haptenos; 3. Producción de auto-anticuerpos independientes que pueden persistir más allá de la suspensión del fármaco; 4. Formación de complejos inmunes, y 5. Supresión inmune de megacariocitos1)(2.

La incidencia exacta del fenómeno no se conoce, pero se estiman alrededor de 10 casos por millón al año, siendo más frecuente en pacientes ancianos y en aquellos hospitalizados en cuidado crítico. El sangrado mayor ocurre en 9 % de los pacientes causando morbilidad significativa en 67 %3. La rifampicina es uno de los pilares del tratamiento antituberculoso y se asocia con diversos fenómenos inmunes como un síndrome similar a la influenza, anemia hemolítica y trombocitopenia que potencialmente pueden ser fatales. Para 2012 una revisión de la literatura daba cuenta de 35 reportes de caso de trombocitopenia inmune por rifampicina4. El presente caso se añade a esa lista describiendo un paciente en quien no había sensibilización previa al fármaco, lo cual es excepcional5.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Se trata de un hombre de 74 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia, hipertrofia prostática benigna, enfermedad renal crónica estadio 3A, prediabetes y espondilitis anquilosante en manejo con infliximab. Consulta al servicio de Urgencias por cuadro clínico de 5 meses de evolución consistente en astenia, adinamia, pérdida de 15 kilos de peso, dolor, edema y limitación funcional en rodilla derecha que se asoció en los 15 días previos a la consulta con fiebre objetiva de 39 grados y diaforesis nocturna. Al ingreso se encuentra un paciente en aceptables condiciones con presión arterial 120/80 mmHg, pulso 80 latidos por minuto y 39 grados de temperatura. Al examen clínico sin hallazgos patológicos diferentes sinovitis en rodilla derecha. Los resultados de laboratorio con hemoglobina 10. 7 g/dL, hematocrito 31,6, volumen corpuscular medio 90 fL, leucocitos 6500/mm3 neutrófilos 5100, linfocitos 900, plaquetas 237.000/mm3, PCR 20 mg/dL, creatinina 0,75 mg/dL, TGO 45 U/L, TGP 76 U/L. Con la impresión diagnóstica de monoartritis crónica de rodilla derecha se llevó a sinovectomía artroscópica. El estudio histológico mostró inflamación granulomatosa crónica con necrosis de caseificación; en las pruebas moleculares así como en los cultivos de tejido sinovial se aisló Mycobacterium tuberculosis sensible a los fármacos de primera línea. Se decidió realizar un TACAR de tórax que mostró adenopatías mediastinales de hasta dos centímetros y micronódulos de distribución aleatoria con patrón miliar. El paciente fue sometido a broncoscopia obteniéndose los mismos hallazgos microbiológicos en relación con tuberculosis diseminada. Una vez se conocieron los reportes de las pruebas moleculares se inició tratamiento con 4 tabletas de tetraconjugado HRZE (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol). Doce horas después del comienzo del tratamiento se documentó en exámenes de rutina trombocitopenia de 81.000/mm3 que representaba reducción de más del cincuenta por ciento del valor basal de las plaquetas; no había cambios en las series blanca y roja. En este momento se confirmó el recuento en tubo citratado y se suspendió la profilaxis con nadroparina por probabilidad intermedia de trombocitopenia inducida por heparina. Se hizo búsqueda de causas secundarias de trombocitopenia: los niveles de vitamina B12 y ácido fólico fueron normales, el panel de autoinmunidad (ANAS, ENAS, factor reumatoide y anti-DNA) fue negativo; no se encontraron hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, datos de hemólisis o cambios en el extendido de sangre periférica sugestivos de microangiopatía trombótica, mieloptisis o síndrome hemofagocítico. Se revisó el historial de medicamentos y no se habían iniciado durante la hospitalización fármacos nuevos diferentes al tetraconjungado y la profilaxis antitrombótica con nadroparina. En vista de lo anterior y ante la persistencia de la trombocitopenia que alcanzó un nadir de 27.000 plaquetas, se planteó la posibilidad de trombocitopenia inducida por antituberculosos por lo que se suspende la terapia. Al primero, segundo y tercer días tras la suspensión de estos los medicamentos, hubo ascenso del conteo plaquetario a 46.000, 56.000 y 114.000 plaquetas, respectivamente. En ese momento se reinicia la terapia continuando isoniazida, pirazinamida y etambutol pero cambiando la rifampicina por una quinolona (moxifloxacina). El paciente recibe durante 7 días este régimen, manteniendo un conteo plaquetario consistentemente por encima de 180.000 plaquetas; en ese momento se le administró nuevamente rifampicina y al día siguiente el conteo plaquetario desciende a 120.000 lo que confirma la asociación de causalidad entre la trombocitopenia y la rifampicina por lo que se decide suspenderla definitivamente. El comportamiento del recuento de las plaquetas puede visualizarse en la Figura 1. El paciente es dado de alta para continuar terapia antituberculosa modificada completando 9 meses de la misma sin eventualidades. Tuvo resolución de los síntomas articulares, ganancia de peso y recuperación completa de su estado general. Es de anotar que el paciente no presentó en ningún momento manifestaciones de sangrado.

Figura 1

Comportamiento del conteo plaquetario

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DISCUSIÓN

La trombocitopenia inducida por rifampicina se documentó por primera vez en 1970. Si bien es un evento raro, probablemente exista también sub-registro. En una serie de 8000 pacientes de la India tratados por tuberculosis pulmonar y extra-pulmonar en un lapso de treinta años se identificó un solo caso6, mientras que en Perú se registraron 474.834 casos de tuberculosis entre los años 1991 a 2000; de ellos, 5.079 presentaron reacción adversa a medicamentos antituberculosos, sin determinar trombocitopenia inducida por rifampicina en ninguno de ellos7.

El fenómeno está más asociado con la administración de dosis altas (900 a 1200 mg) e intermitentes del fármaco. Se estima que hasta el 16 % de los pacientes que reciben rifampicina una vez a la semana y 6 % de quienes la consumen dos veces a la semana desarrollan trombocitopenia4. Es mucho menos frecuente durante el tratamiento diario, lo que se atribuye al desarrollo de anticuerpos neutralizantes o a la remoción continua del complejo antígeno-anticuerpo sin causar una reacción de hipersensibilidad; en suma, la dosis diaria resulta en tolerancia inmune, mientras que la intermitente favorece la sensibilización8.

La mayoría de las veces la trombocitopenia aparece dentro del primer mes de administración del medicamento con una media de inicio entre una y dos semanas. En los pacientes en quienes ha habido sensibilización previa al medicamento puede presentarse en forma tan temprana como las primeras 5 horas del tratamiento9. A pesar de que nuestro paciente no había estado expuesto con anterioridad a la rifampicina, la trombocitopenia se desarrolló en forma muy veloz dentro de las 24 horas tras su inicio, lo que es una manifestación inusual.

Otros factores de riesgo asociados con la trombocitopenia son el consumo de alcohol o tabaco, la historia previa de hipersensibilidad a medicamentos y la infección por VIH10. Podría plantearse en este caso que la enfermedad autoinmune de base del paciente y su exposición a anti-TNF pudieran tener algún peso en el cuadro clínico.

Los anticuerpos que causan la trombocitopenia inducida por rifampicina se derivan de anticuerpos preexistentes que tienen baja afinidad por epítopes plaquetarios cuando el fármaco no está presente; al unirse éste a la superficie de la plaqueta causa cambios de configuración en su blanco molecular incrementando la afinidad de los anticuerpos. La molécula diana es la glicoproteinaIb/IX, principal receptor del factor de von Willebrand11)(12. Un mecanismo similar se ha descrito con la quinina, la quinidina y la ranitidina.

La expresión clínica es el sangrado mucocutáneo. Se han descrito complicaciones fatales como hemorragia subdural o púrpura trombótica trombocitopénica. Puede estar asociado con otros síntomas de hipersensibilidad como fiebre, artralgias, cefalea, mialgias, síndrome similar a la influenza y falla renal aguda. El conteo plaquetario puede descender en forma muy significativa alcanzando un nadir cercano a las 10.000 o 20.000 plaquetas11.

El diagnóstico de la trombocitopenia inmune por medicamentos es difícil pues tiende a haber superposición de múltiples etiologías probables, no hay una prueba de oro, a veces no es posible establecer con claridad la relación temporal del medicamento con la caída de las plaquetas, su presentación es mucho menos predecible que la de origen no inmune (vg. mielosupresión anticipada por quimioterapia), es independiente de la dosis del fármaco y puede iniciar súbitamente. Si bien se cuenta en algunos centros de investigación con la medición de anticuerpos antiplaquetarios, estos tienen un papel muy limitado pues su sensibilidad oscila entre el 49 % al 66 % y su especificidad del 78 al 92 %, con un valor predictivo positivo solo de 80 %13. La mejor prueba es la resolución de la trombocitopenia con el cese de la exposición al fármaco. En este sentido, George et al., propusieron un set de criterios diagnósticos para trombocitopenia inducida por fármacos14:

  • El inicio del fármaco precede a la trombocitopenia con recuperación completa y sostenida del conteo plaquetario tras su suspensión.

  • El fármaco involucrado es el único medicamento utilizado, o todos los demás fármacos fueron continuados o reintroducidos luego de la descontinuación del sospechoso manteniéndose un conteo sostenido de plaquetas.

  • Exclusión de otras causas de trombocitopenia.

  • La re-exposición genera recurrencia de la trombocitopenia.

El paciente descrito en este caso, cumple los cuatro criterios, por lo que puede hablarse de un diagnóstico definitivo. Además de volver a evidenciar la trombocitopenia con la re-exposición, se descartaron diagnósticos alternos como infecciones por VIH y hepatotropos, déficit de ácido fólico y B12, sepsis, mieloptisis, microangiopatía trombótica y síndrome hemofagocítico.

El tratamiento definitivo es suspender la rifampicina, con lo que la trombocitopenia revierte por completo en forma rápida al cabo de 24 a 48 horas. El uso de esteroides sistémicos, de inmunoglobulina y del soporte transfusional pueden considerarse en casos de sangrado o con alto riesgo del mismo4)(8. Si bien la re-exposición hace parte de los criterios diagnósticos y permite establecer un diagnóstico definitivo, algunos autores la consideran como contraindicada ante los riesgos potenciales de hemorragia9)(13. En este caso se optó por hacerlo en vista de que el paciente no había tenido manifestaciones de sangrado y dada la importancia del tratamiento con rifampicina dentro del esquema de tratamiento para tuberculosis diseminada. No se recomienda el uso de rifabutina pues puede haber hipersensibilidad cruzada3; en general en la literatura se recurre al uso de quinolonas en lugar de la rifampicina.

Antes de terminar es necesario recalcar la importancia de educar a los pacientes frente al potencial efecto adverso de los antituberculosos, de hacer un acompañamiento clínico juicioso además de una atenta vigilancia de las pruebas de laboratorio en los pacientes bajo terapia antituberculosa.

CONCLUSIÓN

Aunque es inusual, la trombocitopenia inmune inducida por rifampicina puede ser fatal y debe tenerse en cuenta dentro del panel de diagnósticos diferenciales de trombocitopenia en los pacientes expuestos al fármaco.

CONFLICTOS DE INTERESES

Ninguno por declarar.

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