Casas, Sossa, Linares, Omaña-Orduz, Peña, and Solano: Terapia secuencial: una opción en el paciente hemofílico que no responde al manejo con monoterapia con agentes puente, estudio observacional del GrHeCol (Grupo Hemofilia Colombia)



INTRODUCCIÓN

La hemofilia es considerada una enfermedad de baja frecuencia, con costos de tratamiento elevados e incluida por los sistemas de salud en las denominadas patologías de alto costo. La complicación más grave de los pacientes con hemofilia severa que reciben concentrados de factor es el desarrollo de anticuerpos o inhibidores contra el factor VIII o IX. Hasta el 30 % de los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar estos anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el dominio funcional del factor(1 , 2); el desarrollo de dichos anticuerpos es menos frecuente en hemofilia B. La consecuencia clínica es la falla de respuesta hemostática con el concentrado y requieren otras estrategias de manejo para el control del sangrado. En los pacientes con inhibidores de título alto, la terapia preferencial es la erradicación de inhibidores mediante inducción de tolerancia inmune (ITI), que consiste en la exposición regular, frecuente y prolongada al factor de coagulación, con la intención de inducir tolerancia inmunológica y recuperar la respuesta hemostática al factor de coagulación. Esta terapia es efectiva en alrededor del 70 % de los pacientes con hemofilia A y en cerca del 30 % de los pacientes con hemofilia B(3). El manejo del sangrado agudo o posoperatorio en los pacientes con hemofilia con inhibidores de título alto, constituye un reto mayor en situaciones de emergencia o en procedimientos quirúrgicos electivos o de urgencia. Se dispone para estos casos de los agentes de puente, concentrado de complejo protrombínico activado (APCC) y de Factor VII recombinante activado (rFVIIa), productos con diferentes mecanismos de acción y con efectividad del control del sangrado similar; sin embargo, se observa variabilidad en la respuesta hemostática por las condiciones y variación en cada paciente y en cada episodio(2-4). Cuando el sangrado persiste se debe descartar si hay alteraciones mecánicas susceptibles de control local, en ausencia de éstas puede considerarse utilizar estrategias adicionales como sellantes de fibrina o antifibrinolíticos. Los sangrados de los pacientes hemofílicos con inhibidores que no responden a la monoterapia son complejos, las escasas alternativas de tratamiento constituyen un desafío, con la necesidad de toma de decisiones difíciles que no cuentan con suficiente evidencia en la literatura. Desde el año 2002 se ha descrito el uso de estos agentes en forma combinada(5) en dos modalidades de administración: la secuencial que se caracteriza por el uso de ambos productos, intercalados con intervalos de tiempo variable entre la administración de APCC y el rFVIIa, y la terapia concomitante en la que se administran los dos productos en el mismo tiempo(6-8).

El objetivo de este trabajo es describir la experiencia del uso de terapia secuencial en pacientes con hemofilia A severa con inhibidores de título alto, que no respondieron a monoterapia con agentes de puente y requirieron manejo con terapia secuencial.

Materiales y Métodos

estudio descriptivo, observacional multicéntrico de varones diagnosticados con hemofilia A, con inhibidores de título alto, con sangrados posoperatorios y situaciones de sangrado no relacionado con procedimientos de difícil control. Se hizo recolección de la información en dos centros docentes asistenciales de nivel de atención de alta complejidad en dos ciudades de Colombia. La identificación de los casos se realizó apoyado en la revisión de bases de datos de pacientes con diagnóstico de hemofilia de los centros incluidos en el estudio. Las variables cualitativas se presentan con frecuencias absolutas y relativas y las cuantitativas con medidas de tendencia central. Se realizó la recolección de la información en el periodo comprendido entre enero de 2005 y diciembre de 2015. El estudio fue aceptado por el comité de ética de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.

Resultados

se describen cinco eventos de cuatro pacientes con hemofilia A severa con inhibidores de alto título, con sangrado que no responde a la terapia de puente inicial. Un paciente aporta 2 eventos que corresponden al caso 1 y 3, tiene historia de ITI realizada a los 9 años de edad, con protocolo MALMO y profilaxis con APCC, abandonó tratamiento. En el caso 3 se planteó ITI y el paciente no aceptó el tratamiento. En el caso 4 se propuso ITI, inicialmente no aceptó pero posteriormente se ofreció inmunotolerancia con rituximab 600 mgrs con Factor VIII 5000 UI 3 veces por semana (solo aceptó aplicación tres veces por semana). Completó 6 dosis totales de rituximab, suspendió por hipogamaglobulinemia y por mala adherencia a la aplicación del Factor VIII. En el caso 5 se realiza ITI, la cual fue fallida. Se muestran las características de los casos en la Tabla 1. Se incluye un caso de sangrado no quirúrgico y cuatro eventos de sangrado posterior a procedimientos quirúrgicos; dos de estos programados y dos fueron situaciones de urgencia.

El sangrado en el primer caso fue asociado con procedimiento quirúrgico de resección de un pseudotumor, el segundo corresponde a un paciente con artropatía severa, quien presentó una caída de su propia altura con trauma cerrado de tórax y abdomen, que requirió múltiples intervenciones quirúrgicas con sangrado posoperatorio persistente. El tercer caso fue posterior al procedimiento quirúrgico de reemplazo de rodilla. El cuarto con litiasis renal llevado a litotricia con sangrado persistente y el último caso incluido, se trata de un paciente con trauma craneoencefálico, con sangrado en sistema nervioso central.

El tratamiento inició con esquema de APCC en dos pacientes y en tres con rFVIIa. En la Tabla 2 se describen las características demográficas y desenlaces en el grupo de pacientes de terapia secuencial. En la Figura 1 se muestra el protocolo administrado a los pacientes (GrHeCol) (Schneiderman, INTERSECT) y se compara con otros protocolos publicados.

El seguimiento durante el tratamiento para evaluar la respuesta se realizó mediante la evolución clínica y estudios de laboratorio, dentro de los cuales se practicaron hemograma automatizado con vigilancia de los recuentos plaquetarios y niveles de fibrinógeno. No se realizó en el 100 % de los pacientes dímero D (Tabla 1 y 2). El dimero D no se realizó en el 100% de los pacientes.

Figura 1

Esquemas de terapia secuencial en INTERSECT y en el grupo de pacientes

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Tabla 1

Descripción de casos y datos de la terapia

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Tabla 2

Descripción de las características demográficas y desenlaces en terapia secuencial

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DISCUSIÓN

En este estudio se reportan cinco sangrados en cuatro de los pacientes con hemofilia A severa con inhibidores de título alto, quienes no presentaron control hemostático con APCC y rFVIIa como monoterapia y requirieron el uso de terapia secuencial. Se logró resolución del sangrado en todos los pacientes, en un promedio de 4 días con una media de 8, 6 días de duración de la terapia secuencial.

El uso combinado de los agentes de puente fue descrito por primera vez en 1992 en conejos, con hallazgos de trombosis de forma temprana(9), lo que llevó a la realización de estudios con el fin de explicar la fisiopatología de la trombosis. En estos casos se planteaba que la presencia aumentada de factor X inducida por el APCC potenciaba la función hemostática del rFVIIa(5,10). Las dosis, frecuencias y tiempos de aplicación se han tomado de la experiencia internacional de centros con amplio conocimiento en estos casos, aunque no se cuenta con un gran número de pacientes.

El manejo de cada episodio de sangrado, mientras existan los inhibidores de título alto, es con agentes de puente (APCC y rFVIIa) que han demostrado tener una efectividad en el control del sangrado del 80- 90% al ser utilizados como monoterapia(4,6). Existen algunos casos, aproximadamente el 10-20 %(11), en los que la hemorragia no se controla con uno de ellos, lo cual resulta en una morbilidad significativa. Se recomienda hacer la evaluación del control hemostático basados en la evaluación clínica (cuantificación de sangrado en caso de drenajes), en el seguimiento de parámetros como los niveles de hemoglobina, y siempre es necesario evaluar que el sangrado no esté favorecido por factores locales o adicionales como trombocitopenia o hemodilución(12). En el paciente con sangrado persistente que no mejora con la monoterapia con agente de puente, puede contemplarse el aumento en la dosis del producto inicialmente utilizado o aumento en la frecuencia de la dosis; si no hay control hemostático, se debe hacer el cambio al otro agente de puente.

Schneiderman, et al., contribuyen a la escasa literatura que existe sobre terapia secuencial con dos estudios: el primero(12) realizado en 5 pacientes pediátricos con rango de edad entre 18 meses y 16 años, utilizando terapia secuencial en un tiempo de 3 a 5 días. El segundo en pacientes adultos, con evidencia de control del sangrado y el hallazgo de efecto aditivo de los dos agentes demostrado en la tromboelastografia(13).

En la encuesta INTERSECT(11) realizada por el grupo Europeo de estandarización del tratamiento de la hemofilia (EHTSB por sus siglas en inglés), estudio retrospectivo y multicéntrico llevado a cabo en 2011 que evaluó los regímenes de terapia secuencial en niños y adultos, demostró un control adecuado del sangrado de 12 a 24 horas después de haber iniciado la terapia secuencial. Esta terapia se suspendió a los tres días de su inicio, sin reportes de complicaciones trombóticas o coagulación intravascular diseminada (CID), con monitoreo diario de tiempo de protrombina, fibrinógeno, dímero D y recuento plaquetario. Se observó un aumento en los niveles del dímero D, como hallazgo significativo en tres pacientes. Este estudio incluyó seis eventos hemorrágicos (hemartrosis, sangrado muscular) y cinco episodios relacionados con cirugías (tres procedimientos ortopédicos, una colecistectomía laparoscópica y un drenaje de hematoma retroperitoneal). Comparando con los resultados del estudio INTERSECT, la mediana de tiempo de días de uso de terapia secuencial fue mayor en nuestro estudio (3 vs 8,6 días). Una posible explicación puede ser el tipo de sangrados, un evento de litiasis renal, patología de difícil control hemostático y una hemorragia de sistema nervioso central, episodios que requieren mayor tiempo de tratamiento.

En el estudio INTERSECT se mencionan varios esquemas de aplicación de la terapia secuencial, con el uso más frecuente de APCC cada 12 horas en una dosis entre 40-80 U/Kg y una dosis de rFVIIa entre 90-270 mcg/Kg cada 12 horas intercaladas (Figura 1), este manejo se describe en nueve de los 11 casos analizados en dicho estudio. Otro esquema de tratamiento es APCC cada 12 horas en una dosis entre 50-70 U/kg y dos a tres dosis de rFVIIa entre 90-120 mcg/Kg cada 3 a 4 horas intercaladas (Figura 1 esquema 2 y 3 de INTERSECT). Una cuarta opción es administrar la terapia secuencial en el estudio INTERSECT, APCC cada 8 horas en dosis de 20 a 70 U/kg/dosis y rFVIIa entre 90-200 mcg/Kg cada 8 horas intercaladas (ver Figura 1 esquema 4 de INTERSECT).

En este reporte 3 pacientes recibieron APCC cada 12 horas y 2 a 3 dosis de rFVIIa intercaladas. Dos pacientes recibieron APCC cada 8 horas con 2 a 3 dosis de rFVIIa (Figura 1, GrHeCol eventos). La recomendación para la dosis total de APCC en 24 horas es 200 U/ kg. La aplicación de uno u otro protocolo dependió del equipo médico tratante.

En el estudio de Ju, et al., se describen 36 procedimientos quirúrgicos realizados en 18 pacientes con inhibidores de título alto. Seis requirieron terapia secuencial por presentar sangrado refractario. La terapia secuencial fue definida en el estudio como administración alternante de una dosis de APCC y 1 a 2 dosis de rFVIIa en las 12 horas. Los pacientes que recibieron la terapia secuencial tuvieron como procedimientos quirúrgicos, reemplazo de rodilla en dos pacientes, resección intestinal en dos casos de urgencia, una toracotomía de urgencia y una implantación de catéter. Todos lograron control del sangrado, sin complicaciones trombóticas y fueron dados de alta sin muerte en este grupo de pacientes(15).

En 2002 Key, et al. describieron la primera experiencia exitosa in vivo de aplicación de terapia secuencial con agentes de puente(5). Se demostró respuesta significativa in vitro al rFVIIa cuando se encuentra en un medio rico en protrombina, lo cual explicaría el riesgo aumentado de eventos trombóticos. En las dos series descritas por Schneiderman, et al. no hay reporte de complicaciones trombóticas, estas han sido descritas por algunos autores en pacientes que recibieron terapia secuencial. Una revisión de casos de Ingerslev, et al. informan cinco eventos trombóticos venosos en 40 pacientes con hemofilia severa con inhibidores y terapia secuencial, tres trombosis venosas profundas, un caso de CID y un infarto agudo de miocardio, un evento fue fatal(10). En nuestro estudio ningún paciente tuvo trombosis, ni CID. No se recomienda en uso de agentes antifibrinolíticos durante la terapia secuencial(8). Dos pacientes tuvieron trombocitopenia menor a 150 x 109 /L. En esta descripción no se realizó de manera rutinario Dímero D.

Los pacientes que reciben terapia secuencial deben ser evaluados diariamente con recuento de plaquetas, niveles de fibrinógeno, dímero D o productos de degradación de la fibrina. La presencia de un dímero D positivo pude ser multifactorial y no necesariamente implica trombosis, pero si alerta de condiciones como CID. La trombocitopenia también pueden presentarse como consecuencia de CID, pero deben buscarse otras causas.

En conclusión, la revisión de la literatura y la experiencia de manejo en los dos centros, demuestran que esta es una patología de muy baja frecuencia y la presencia de sangrado ya sea espontáneo o con eventos de estrés hemostático constituye un reto médico, multidisciplinario y de impacto económico para los sistemas de salud. La monoterapia con agentes puente es la indicación inicial, pero en el paciente que continúa con sangrado, otras medidas deben ser instauradas de manera rápida, como es evaluar defectos anatómicos que precipiten el no control del sangrado, aumento en la dosis y frecuencia de la monoterapia. En los casos que persiste el sangrado, considerar la indicación de la terapia secuencial. Los esquemas y dosis son descritos en revisiones de bajo número de pacientes. El control del sangrado se logra en un porcentaje de los casos y el seguimiento está basado en la evaluación clínica y parámetros de coagulación.

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